口服维生素 D3 对维生素 D 不足绝经后妇女血清 25-羟维生素 D、骨密度和下肢肌力的影响

摘要：目的是给予不同年龄、维生素 D 不足的绝经后妇女口服 1 325 U 维生素 D3 ，观察其对血清总 25- 羟维生素 D ( 25OHD) 水平、骨密度 ( BMD) 和下肢肌力 ( 行走八步计时) 的影响。方法 上海市某社区 67 名绝经后妇女纳入本研究，按年龄将受试者分成 2 组:    ＜ 70 岁组 ［n = 35， ( 63. 6 ± 5. 1)   岁］，≥70 岁组 ［n =32，( 75. 2 ± 3. 4)  岁］。受试者口服 1 200 U / d 维生素 D3 制剂加 1 片钙尔奇 D ( 每片含维生素 D3125 U和钙600 mg) ，为期 1 年。在 0、3、6、9 和 12 个月检测血清 25OHD，干预前和研究结束时测定 BMD 及下肢肌力。结果干预 1 年后，2 组平均血清 25OHD 水平均较基线值显著升高: ＜ 70 岁组从 ( 17. 8 ± 6. 7) ng / mL 升至( 33. 8 ± 5. 8) ng / mL ( P ＜ 0. 001) ; ≥70 岁 组 从 ( 18. 3 ± 6. 7) ng / mL 升 至 ( 34. 1 ± 5. 7) ng/ mL ( P ＜ 0. 001) ，但2 组间增幅差异无统计学意义。有 25% 受试者 ( ＜ 70 岁组 9 名，≥70 岁组 6 名) 平均血清 25OHD 仍低于30g/ mL。＜ 70 岁组血清甲状旁腺素 ( PTH) 明显降低，从 ( 46. 0 ± 14. 7) pg/ mL 降至 ( 37. 9 ± 10. 0) pg/ mL ( P ＜0.01) ，各部位 BMD 较基线值无统计学差异。≥70 岁组腰椎 BMD 提高 1. 37% ( P = 0. 005) ，全髋部位 BMD提高 1. 28% ( P = 0. 028) 。2 组干预后下肢肌力均较干预前改善 ( P ＜ 0. 05) 。2 组均未出现高钙血症及过高的血清 25OHD 浓度。结论 2 组维生素 D 不足的绝经后妇女每日口服 1 325 U 维生素 D3 可将血清 25OHD 至理想水平，可改善下肢肌力，≥70 岁组腰椎及全髋部 BMD 均有上升。

 

知识拓展

 

维生素 D 不足或缺乏影响骨骼和肌肉的健康， 并能增加某些慢性疾病的风险［1-2］。1997 年美国食品和营养委员会将血清 25-羟维生素 D ( 25OHD) 水平作为体内维生素 D 营养状况的评价指标。多数学者认为，血清 25OHD 水平 ＜ 10 ng / mL 为维生素D 严重缺乏，10 ～ 19. 6 ng / mL 为维生素 D 缺乏， 20 ～ 29. 6 ng / mL 为维生素 D 相对不足，≥30 ng / mL 为维生素 D 正常状态［1，3-4］。为维护骨骼和肌肉健康及降低慢性病风险，血清 25OHD 应该达到 30 ～ 40 ng / mL 水平，但是补充多少维生素 D 可以达到这一水平，目前没有定论。

 

2010 年国际骨质疏松基金会建议，有骨质疏松症风险者及年龄 ＞ 60 岁者每天应补充 800 ～ 1 000 U维生素 D，严重维生素 D 缺乏者可能需要补充更大的剂量［5］。2011  年美国内分泌协会临床实践指南推荐，对所有维生素 D 缺乏者连续 8 周每周给予 50 000 U 或者每天 6 000 U 维生素 D2 /D3，血清 25OHD 可达 30 ng / mL 以上，此后给予1 500 ～ 2 000 U / d 维持治疗［3］。作者以往的研究［6］ 结果显示，50 例维生素 D 不足的绝经后妇女每天口服 800 U 维生素 D3 制剂及 1 片钙尔奇 D ( 每片含维生素 D3 125 U 和钙 600 mg) 共 3 个月后，血清 25OHD 从  ( 16. 0 ± 5. 0 )   ng / mL 升 至  ( 20. 0 ±5) ng / mL，但仍有 49% 的受试者 ＜ 20 ng / mL，处于维生素 D 缺乏状态，提示 925 U / d 维生素 D3 不足以纠正维生素 D 缺乏。为此，本研究观察比较了不同年龄维生素D不足绝经后妇女每天口服1 200 U维生素D3 制剂及1片钙尔奇D 1年后血清25OHD 水平、骨密度及下肢肌力的变化。

 

对象与方法

 

本研究为开放临床研究，研究方案经上海交通大学附属第六人民医院伦理委员会批准，受试者均 签署知情同意书。

 

1.对象与方法

 

在上海市某社区招募 67 名能独立行走的绝经后女性志愿者为受试者。年龄 54. 4 ～ 85. 9 岁，平均年龄 ( 70. 3 ± 7. 2) 岁，干预前血清 25OHD 为 ( 4. 4 ～29. 9)  ng / mL，平均  ( 18. 2 ± 6. 6 )  ng / mL。受试者均进行体格检查及病史询问。排除患有甲状腺功能亢进、1 型糖尿病或严重 2 型糖尿病、原发性甲状旁腺功能亢进、肾功能衰竭、垂体和肾上腺疾病等影响骨代谢疾病，严重胃肠疾病 ( 如慢性腹 泻) 、胆 囊 炎 和 胆 石 症。受 试 者 血 清 钙＜ 2. 73 mmol / L，24 h 尿钙 ＜ 7. 5 mmol，未服用过影响骨代谢药物，干预前 3 个月内服用钙 ＜ 600 mg / d、维生素 D ＜ 600 U / d。

 

按年龄将受试者分成 2 组: ＜ 70 岁 组 ( n =35) ，平均年龄 ( 63. 6 ± 5. 1) 岁; ≥70 岁组 ( n =32) ，平均年龄 ( 75. 2 ± 3. 4)  岁。受试者均每日口服维生素 D3 制剂 (国药控股星鲨制药 ( 厦门)  有限公司) 1 200 U 及钙尔奇 D  ( 惠氏制药有限公司) 1 片 ( 每片含 600 mg 元素钙及125 U维生素 D3) ，共 12 个月。

 

2.实验室检测

 

干预前及干预后 12 个月分别收集受试者空腹血液，测定血常规、红细胞沉降率、血糖、肝肾功能。干预前及干预后 3、6、9、12个月测钙代 谢 和 骨 转 换 指 标:   钙、 磷、 碱 性 磷 酸 酶 ( ALP) 、25OHD、甲状旁腺素 ( parathyroid hor-mone，PTH) 和 1 型胶原交联羧基末端肽 β 胶原交联片段  (  β-CTX) 。采用液相色谱-串联质谱法 ( LC-MS / MS) 检测血清 25OHD ( 包括 25OHD3 和25OHD2) 水平，检测方法经美国国家标准技术研究所参考物质比对验证。低、中、高浓度质控准确度在 89. 3% ～ 102. 3% ，精密度 CV≤5. 4% ，参考值为 30 ～ 60 ng / mL。采用瑞士罗氏诊断有限公司试剂盒检测完整 PTH 和 β-CTX; 采用 Hitachi 7600-020 型自动生化仪  ( 日立公司，日本)  检测血钙、磷、碱性磷酸酶、肝肾功能和空腹血糖。血钙、磷、ALP、PTH 和 β-CTX 的 CV 值分别为2. 4% 、3. 3% 、5. 1% 、9. 5%  和  3. 4% 。采 用Ｒoche P800 全自动生化仪  ( 罗氏诊断，瑞士)  测定 24 h 尿钙。干预前及干预后 12 个月进行骨密度 ( bone mineral density，BMD，g / cm2)  测定及下肢肌力 ( 行走八步计时) 测定。采用双能 X 线吸收 仪 ( Lunar Prodigy，GE Lunar Corp. ，Madison，WI) 检测腰椎 1-4  后前位  ( L1-4 ) 和左股骨近端包括全髋部   (  Total) 、股骨颈   (  Neck) 、大转子 ( Troch) 等部位BMD。每日校正 Lunar  仪 器， L1-4、Total、Neck、Troch 的 CV 分别为 1. 39% 、0. 70% 、2. 22% 、1. 41% 。试验期间每周重复体摸测试 CV 为 0. 45%

 

3.统计学方法

 

采用 SPSS 22. 0 软件进行统计处理，正态分布参数以 x ± s 表示，非正态分布参数以中位数表示。正态分布数据组间比较采用 ANOVA 分析，非正态分布采用秩和检验。干预前后比较采用配对 t 检验。P ＜ 0. 05 表示差异有统计学意义。

 

结    果

 

上海市某社区 67 例维生素 D 不足绝经后妇女入选，分为 ＜ 70 岁组和≥70 岁组。有 7 位受试者中途退出， ＜ 70 岁组 5 例，≥70 岁组 2 例。＜ 70 岁组维生素 D3 服用依从性为 92. 1% ，≥70 岁组为94. 2% 。最终完成试验的 ＜ 70 岁组和≥70 岁组各30 例。试验全程无不良事件发生。2 组受试者基线情况见表 1。

 

 

表 1   2 组受试者基线情况  ( x ± s)

Table 1 Baseline characteristics of subjects in 2 groups ( x ± s)

 

BMI: 体重指数; 25OHD: 25-羟维生素 D; PTH: 甲状旁腺素; β-CTX: β 胶原交联片段; ALP; 碱性磷酸酶; 与≥70 岁组比较，* P ＜0. 05，＊＊ P ＜ 0. 01; #中位数，采用非参数秩和检验

 

（一）血清 25OHD

 

干预前 ＜ 70 岁组血清 25OHD 平均基线值为( 17. 8  ±  6. 7 ) ng / mL， ≥ 70 岁 组 为 ( 18. 3 ±6. 7) ng / mL，2 组各有 17 例  ( 56. 7% )  受试者血清 25OHD ＜ 20 ng / mL， 各 有 13 例 ( 43. 3% ) 受 试者血清 25OHD 水平为 20 ～ 30 ng / mL，2 组血清25OHD 基线值差异无统计学意义。

 

干预6、9 和12 个月时2 组受试者血清25OHD 均较各自基线值明显提高 ( P ＜ 0. 01 ) ，2 组受试者不同时点血清 25OHD 水平差异无统计学意义( 均 P ＞ 0. 05 ) 。干预 6 个月时，2 组受试者血清25OHD 水平分别从基线值 ( 17. 8 ± 6. 7)  ng / mL 和( 18. 4 ± 6. 7)  ng / mL 升至  ( 32. 8 ± 5. 0)  ng / mL 和( 32. 3 ± 5. 2 ) ng / mL，所有受试者血清 25OHD 均超过 20 ng / mL，此状况稳定持续至干预 12 个月( 图 1) 。纵观完成研究的 60 例受试者血清 25OHD结果发现，75%   ( 45 /60 例)   受试者平均血清 25OHD 基线值自 ( 19. 2 ± 6. 1) ng / mL 升至 ( 36. 4 ±4. 1) ng / mL， 超过 30 ng / mL， ＜ 70 岁组 21 例，≥70 岁组 24 例，另外 25% ( 15 /60 例) 的受试者血清 25OHD 基线值自  ( 14. 6 ± 7. 2 )  ng / mL 升至( 26. 7  ± 2. 7)  ng / mL，未达到 30 ng / mL， ＜ 70 岁组9 例，≥70 岁组 6 例。干预后 2 组血清 25OHD 水平均自干预前平均 ＜ 20 ng / mL 上升至＞ 30 ng / mL 的适宜水平， 最高者达 44. 9 ng / mL， 未出现高血清25OHD 病例 ［LC-MS / MS 法血清 25OHD 参考值为30 ～ 60 ng / mL］。平均每天口服 100 U 维生素D3 约可升高血清25OHD 1. 2 ng / mL。本研究也发现基线血清 25OHD ＜ 10 ng / mL 的受试者干预后 25OHD 有较大幅度升高， 甚至达 30 ng / mL。基线血清25OHD 水平影响维生素 D 干预效果，干预效果存在个体差异 ( 图 2) 。

 

（二）血清钙和 24 h 尿钙

 

干预 9 个月时，2 组受试者血清钙与均较各自基线值升高，并持续至第 12 个月，但均未出现高血钙者 ( 图 1) 。干预 12 个月时 2 组各有 6 例出现高尿钙 ( 24 h 尿钙 ＞ 7. 5 mmol) 。

 

 

图 1 不同随访时间 2 组受试者血清 25OHD、PTH、血钙、24 h 尿钙变化

Fig 1 The dynamic changes of 25OHD，PTH，serum calcium，24h urine calcium in the postmenopausal women over one-year follow up

 

25OHD: 25-羟维生素 D; PTH: 甲状旁腺素; 与≥70岁组基线比较，* P ＜ 0. 05，＊＊ P ＜ 0. 01; 与 ＜ 70 岁组基线比较，# P ＜ 0. 05，## P ＜ 0. 01

 

图 2 受试者基线和干预 12 个月时血清 25OHD 浓度

Fig 2 Serum 25OHD concentration changes from baseline to end point in postmenopausal women

 

（一）PTH 和骨转换指标

 

维生素 D 干预后 PTH 有下降趋势。＜ 70 岁组干预 6 个月后PTH 水平较基线值下降 ( P ＜ 0. 05) ， 并 持 续 至 第 9 与 12 个 月 ( 均 P ＜ 0. 01) ; ≥70 岁组仅在干预 9 个月时 PTH 较基线值下降 ( P ＜0. 05) ( 图 1) 。2 组受试者血清 ALP 和β-CTX的骨转换指标干预前后差异无统计学意义。

 

（二）骨密度

 

与基线值相比，＜ 70 岁组干预 12 个月后腰椎 1-4、股骨颈、大转子和总髋部等 BMD 均无显著变化。≥70 岁组腰椎 1-4、总髋部的 BMD 分别上 升 1. 37% ( P = 0. 005) 和 1. 28% ( P = 0. 028) 。≥70 岁组与 ＜ 70 岁组腰椎 1-4 骨密度变化百分率差异有统计学意义。各部位 BMD 变化见图 3。

 

（三）下肢肌力

 

干预前 ＜ 70 岁组和≥70 岁组行走八步计时分别为 4. 29  s  和 4. 35  s，2 组差异无统计学意义( P ＞ 0. 05) 。干预 12 个月后， ＜ 70 岁组和≥70 岁组八步计时分别缩短至4. 02 s 和 4. 04 s，干预后均较干预前缩短 ( P ＜ 0. 05) ，但 2 年龄组间差异无统计学意义 ( 表 2) 。

 

 

图 3 2 组干预前后 BMD 与基线值的变化百分率

Fig 3  Mean percentage changes of BMD from baseline to end point in the postmenopausal  women 

 

与基线值骨密度变化百分率相比，* P ＜ 0. 05，＊＊ P ＜ 0. 01; ≥70 岁组与 ＜ 70 岁组与基线值骨密度变化百分率相比，# P ＜ 0. 05

 

 

 

表 2 2 组受试者八步行走计时基线值与干预

12 个月后比较 ( s) ( x ± s)

Table 2 The time for the 8-step walk from baseline to end point in the postmenopausal women ( s) ( x ± s)

 

与基线值比较，* P ＜ 0. 05

 

讨    论

 

80% ～ 90% 的维生素 D 为阳光下经皮肤合成，老年人由于户外活动少，皮肤合成维生素 D 能力仅为青年人的 1 /4［7］，是维生素 D 缺乏的高危人群。据报道，40% ～ 100% 欧美国家社区老人缺乏维生素 D，全球超过 50% 的绝经后妇女维生素 D 不足 ( 血清 25OHD ＜ 30 ng / mL) ［1-2，8］。由于食物中的维生素 D 来源有限，无法获取足够的维生素D，故维生素 D 缺乏人群常需补充维生素 D 制剂。国际骨质疏松基金会推荐 60 岁以上者每天补充 800 ～ 1 000 U 维生素D，能将跌倒和骨折的风险降低约   20%［9-10］，并认为上述剂量具有安全性［11］。本研究除外患有影响维生素  D  吸收的肝、胆和胃肠疾病的绝经后维生素 D 不足妇女，按年龄分成 2 组检测血清 25OHD 和 BMI，发现基线值差异无统计学意义，均口服 1 325 U 维生素 D3，1 年后血25OHD 水平均达到 ＞ 30 ng / mL 的合适水平。2 组血 25OHD 对补充维生素 D 的反应相同，未受年龄和衰老的影响。维生素 D 在体内半衰期为 15 ～ 20 d，补充维生素 D 后达到血清 25OHD 平衡状态需要一定时间， 多数研究认为服用维生素 D 制剂3 ～ 4个月后，血清 25OHD 才能达到新的稳定状态， 认为达到合适的水平后不必再重复测定［12］。本研究补充维生素 D 6 个月时血清 25OHD 可达到新的稳定状态。

 

有研究表明，血清 25OHD 自 20 ng / mL 升至32 ng / mL时，肠钙主动吸收增加 45% ～ 65% ，血清 25OHD 在 30 ng / mL 或更低时小肠对钙的吸收明显降低［13］。本研究 ＜ 70 岁组和≥ 70 岁组血清25OHD 干预前分别为 17. 8 ng / mL 和 18. 3 ng / mL，用药 6 个月时达 32. 8 ng / mL 和 32. 3 ng / mL，并持续稳定至第 12 个月; 2 组血清钙干预后 6、9 和 12 个月较基线值显著升高 ( P 值均 ＜ 0. 05) ，2 组均未发生高血钙情况。在血清钙显著升高的同时，＜ 70岁组干预 6 个月起血清 PTH 受抑制并持续至12 个月，≥70 岁组仅在干预 6 个月时 PTH 较基线值显著下降，此后又有所上升，但 12 个月时 PTH 仍低于基线值。以上结果提示理想的血清 25OHD 水平能促进肠钙吸收，血钙平衡值的升高抑制PTH 分泌，有利于减少骨量丢失。＜ 70  岁组干预前后BMD 差异无统计学意义， ≥ 70 岁组干预后腰椎 1-4和总髋部 BMD 变化百分率较基线值有显著增加。大样本随机双盲安慰剂对照的荟萃分析［14］ 也提示，给予维生素 D 缺乏绝经后老龄女性较大剂量的维生素 D ( ＞ 700 U / d) ，在血清 25OHD 浓度＞ 30 ng / mL 时，可改善维生素 D 营养状况，增加肠钙吸收，抑制 PTH 分泌，从而减少骨量丢失， 达到增加 BMD 的效果。

 

2 组行走八步计时在干预 12 个月后均较干预前显著缩短 ( P ＜ 0. 05 ) ，具有统计学意义，但 2 组间差异无统计学意义。下肢肌力改善可预防跌倒 和降低骨折风险。Bischoff 等［15］证明，人体骨骼肌及神经细胞都有维生素 D 受体， 其在生理浓度1，25-双羟维生素 D 条件下能增加骨骼肌纤维面积，诱导神经生长因子合成，增强神经肌肉协调性。增龄情况下骨骼肌细胞的维生素 D 受体数量下降，肾脏产生 1，25-双羟维生素 D 减少，导致骨骼肌纤维面积减少和神经肌肉平衡能力下降，肌力尤其是负重的下肢肌力下降，使老年人易跌倒， 增加骨折的风险。

 

干预 12 个月后，有 12 例受试者出现 24 h 高尿钙。高尿钙与血清 25OHD 水平未见明显相关， 出现高尿钙的原因需要进一步探讨。

 

综上所述，每天口服 1 325 U 维生素 D3 可有效纠正绝经后妇女的维生素 D 不足， 使血清25OHD 升至理想水平，改善下肢肌力，≥70 岁组腰椎及全髋部 BMD 均有上升。不同年龄组补充维生素 D 对提升血清 25OHD 效果基本一致。

 

 

 

 

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