维生素K2着力骨钙市场，开辟骨健康产业新领域

1. 骨质疏松是静悄悄的骨健康“隐形杀手”

人体骨骼是身体的支架、运动的杠杆、内脏的铠甲、造血的源头，素有“生命工厂、体质银行”之称，是人体所需矿物质的储存库。骨骼代谢是一个动态过程: 破骨细胞降解骨基质（骨吸收）和成骨细胞形成骨基质（骨形成），旧骨不断消溶，新骨永在重建。随着年龄的增长，骨组织中成骨细胞活跃度下降，相反破骨细胞活跃度增加，骨钙流失的速度大于骨钙沉积的速度；人体各器官功能也开始衰退，吸收、合成骨骼营养成分的能力下降，直接影响到骨骼的营养补充和再生，因此，年龄是危害骨健康最重要、最突出的因素。

在人的一生中，20岁以前骨量快速增长，骨钙储量不断增加，35岁达到骨量高峰，骨钙储量最大，之后就一直减少，尤其是中老年时期。女性的骨量丢失显著强于男性，女性绝经前骨量丢失约为每年的0.5%~1%，绝经后的3~15年骨量丢失显著增加至每年的2~3%。当骨钙流失到一定程度，就会导致骨质疏松。

骨质疏松是中老年的常见病及多发病，是以单位体积内骨组织量减少为特点的代谢性骨病变。随着全球的老龄化日益严重，骨质疏松及其相关的骨折在国内外都是一项难以攻克的医学课题，与心肌梗死、中风等疾病并驾齐驱，是老年人致残致死的重要原因之一。据调查，2006年我国骨质疏松症患者近7000万，骨量减少者已超过2亿人，而时至今日，患病人数显然已进一步增加。有专家预计，到2020年，我国骨质疏松和低骨量患者人数将增加至2.8亿。

据估计，女性一生发生骨质疏松性骨折的危险性（40%）高于乳腺癌、子宫内膜癌和卵巢癌的总和；男性一生发生骨质疏松性骨折的危险性（13%）高于前列腺癌。其中，老年人的髋部骨折更是被称为“人生的最后一次骨折”。在骨折后1年内，约20%的患者会死于各种并发症，约50%的患者致残，生活质量明显下降，需要长期的医疗照护，给家庭和社会带来沉重的负担。

2. 揭秘误区：钙剂或维生素D不能降低老年人骨折率，反而增加其他疾病风险

钙剂或维生素D不足被认为是骨质疏松重要的发病机制之一，因此其补充剂也一直被认为是骨质疏松预防和治疗的重要干预措施之一。这些措施被认为能够帮助绝经后女性以及老年男性增加骨密度，防止骨质疏松以及骨质疏松性骨折的发生。在医疗实践中，为中老年人额外补充钙剂或维生素D也的确是一种非常普遍的做法。然而，近年来的多项科学研究成果显示，我们的这一普遍做法存在偏差和不合理性。

2005年世界医学权威刊物《柳叶刀》上刊登报道：Crant AM等联合21家英国医院，对5292名70岁以上老年人每天分别服用1000毫克钙，或20微克维生素D3，或1000毫克钙加20微克维生素D3进行为期24-62个月的临床研究表明：补充钙与维生素D对防治骨折意义不大；2006年新英格兰医学杂志有报道：美国俄亥俄州立大学Rebcca D等历时7年，耗巨资1800万美元，由36828名50岁以上的妇女参与，每天服用1克的钙与10微克的维生素D，对治疗骨质疏松作用甚微；2010年《英国医学杂志》新西兰科学家曾发表研究结果显示：对12000人次的单纯补钙人群进行为期20年的样本调查，结论却是：他们患心血管疾病的几率增加30% ；2017年美国内科医师学会（ACP）的指南指出：单独使用钙剂或维生素D对于骨质疏松的防治结果并不确定，然而实践中的使用却十分普遍，但需要注意肾结石等风险。

2017年12月27日，一篇科研论文的发布震惊了全球！医学领域中最权威期刊美国医学会杂志JAMA（IF = 44.405）在网站主页上以封面文章的形式在线发表了一篇我国学者的原创性论著（Original Investigation）——钙剂或维生素D补充和社区老年人骨折发生的相关性：一项系统评价和荟萃分析（Association Between Calcium or Vitamin D Supplementation and Fracture Incidence in Community-Dwelling Older Adults A Systematic Review and Meta-analysis）。

这项研究系统检索了PubMed、Cochrane library以及EMBASE数据库截止至2016年12月24日的数据，并加强检索了近期发表的相关临床随机对照研究，针对社区中50岁以上老年人，纳入了33项临床随机对照研究的51145名符合条件的参与者，通过钙剂、维生素D或两者联合应用预防骨折发生的临床随机对照研究，结果显示，与安慰剂或没有任何干预相比，并未发现钙剂补充、维生素D补充或两者联合应用与髋部骨折、椎骨骨折、非椎骨骨折和整体骨折发生率有显著的联系。亚组分析显示，这些结果在考虑了钙剂或维生素D补充的剂量、性别、既往骨折史、饮食中钙质摄入量以及血清25-OH-维生素D浓度后依然如此。因此，研究最后指出不支持在50岁以上的社区老人中常规使用钙剂或维生素D。因该论文是证据等级最高的循证医学证据，这项研究将在全球范围内的疾病预防控制、公共卫生、骨科、内分泌等领域具有里程碑式的重大意义，将彻底颠覆骨质疏松防治理念，国内外骨质疏松学会、内分泌学会、骨科学会、妇科学会等多个指南或将随之被改写。

3.维生素K2 是促进骨与钙代谢不可或缺的基础因子

3.1 维生素K2的结构和生物活性

维生素K是一组具有叶绿醌强抗氧化生物活性的甲萘醌系列衍生物，是上个世纪二十年代丹麦科学家发现的脂溶性凝血维生素。由于其首次在德国杂志发表并被称为“Koagulationsvitamin”（德文意为凝血维生素），故其取第一个字母命名了该类维生素。

天然存在的维生素K根据其侧链不同可分为维生素K1和维生素K2（MK-n）两种。从结构上看，维生素K1为单一物质，而维生素K2是一系列含有2-甲基-1，4-萘醌母核及C3位带有数量不等的异戊二烯结构单元侧链化合物的统称（n=1~14），其中具有高活性及重要药用价值的是维生素K2（20）（MK-4）及K2（35）（MK-7）。

维生素K1转化为K2后才能发挥生理作用，K2的生物活性较K1更高，其生物利用度约为K1的2倍。K2中MK-4和MK-7的生物活性也有所不同：MK-4和MK-7的半衰期显著不同（K1与MK-4为1~2h，而MK-7则长达3d），MK-7的活性是MK-4的7~10倍。

3.2 维生素K2的来源及膳食推荐量

维生素K1广泛存在于绿色植物和植物油中，维生素K2主要由肠道细菌合成，膳食中除了奶酪和纳豆外，其他食物中含量极少。人体膳食主要以蔬菜和植物油中的维生素K1的形式摄入维生素K，其占人体维生素K摄入总量的90% 以上。关于维生素K2的膳食推荐量，婴儿每日补充量为10~20μg，成人补充量为70~140μg。

人在35岁以后，体内维生素K2开始减少，到中老年时特别是妇女绝经后已严重缺乏；严重缺乏者还包括：肠道功能不好者；过量服用减肥药的爱美女性；大量服用华法林等抗凝剂者（此类药物与维生素K2间有拮抗作用）；常用和滥用抗菌素者（体内有益菌大量减少）。对于这些维生素K2缺乏人群，建议额外补充。

3.3 维生素K2的双向调节作用：促进骨形成，抑制骨吸收

自发现维生素K的几十年后，它一直被广泛用作治疗新生儿、婴儿及孕妇最易于发生的由维生素K缺乏造成的出血症。1975年Pettifor等首次提出维生素K族化合物参与人体骨代谢的推断以来，维生素K族化合物，尤其是维生素K2，作为抗骨质疏松，预防老年性骨折的基础研究及流行病学研究大量涌现。研究表明，维生素K族化合物参与人体骨与钙代谢，维生素K亚临床缺乏在老年人群，特别是骨质疏松症患者中尤其普遍，是骨质疏松及骨折的独立危险因素。日本多位学者将从小吃纳豆的日本儿童没有一般地区儿童普遍存在的生长痛，以及日本高年老人群骨密度不减、骨骼健康及长寿水平提高归结为常年服用纳豆中富含维生素K2。

人的一生中骨骼处于不断的新陈代谢之中，破骨细胞与成骨细胞共同作用，形成一种动态平衡。破骨细胞不断分泌酸性物质和酶，吞噬骨钙、溶解骨胶原，在骨骼上“挖坑”形成陷窝；而成骨细胞不断分泌骨钙素和胶原蛋白，识别骨钙，将骨钙和胶原蛋白“填补”到骨骼陷窝中，实现骨的矿化和重建。

骨钙素是由成骨细胞合成并分泌于骨基质中，是骨组织内的特异性非胶原蛋白，也是维生素K依赖性蛋白。维生素K2作为谷氨酸γ-羧化酶的辅酶，可将骨钙素中的谷氨酸残基羧化为γ-羧化谷氨酸残基。骨钙素经过羧化后形成γ-羧化骨钙素，该结构对钙具有独特的亲和力和结合活性，并与骨基质中的Ⅰ型胶原蛋白结合形成网络支架，为钙盐沉积提供结构场所，促进骨矿化。骨组织中还含有另外两种维生素K依赖性蛋白：基质γ-羧化谷氨酸残基蛋白（MGP）和S蛋白。MGP依赖维生素K2进行活化，是机体组织钙化抑制剂，在骨发育和骨代谢调节中起重要作用，可调节软骨代谢，抑制软骨矿化，将人体中的钙带到正确的靶组织器官；S蛋白亦具有调节骨代谢作用，维生素K2缺乏导致的S蛋白缺失儿童伴有严重骨量减少、骨密度降低、椎体压缩性骨折。研究还发现，维生素K2是一种骨特异基因的转录调节剂，通过类固醇及异质物受体，诱导成骨细胞标记物的表达，增强胶原蛋白的蓄积作用，显著扩充骨形成过程的基质容量及几何空间，为钙盐沉积提供更大比表面积的结构场所。维生素K2也可通过蛋白激酶A磷酸化途径，诱导成骨细胞基因的表达，增强成骨细胞功能，促进骨形成。此外，维生素K2还可促进骨髓间充质干细胞和成骨前体细胞碱性磷酸酶的表达，从而促进骨形成。

同时，大量实验表明，维生素K2不但能够促进骨形成，保护成骨细胞，减少其凋亡；而且可以通过多种方式抑制破骨细胞活性和骨基质溶解，减少骨骼中钙的流失，留钙于骨。破骨细胞是造成骨吸收的唯一细胞，维生素K2可通过抑制酶COX4的表达、前列腺素（PGE2）的合成以及破骨细胞分化因子或配体如IL-1、IL-6、RANKL等特异性诱导破骨细胞凋亡，对骨基质细胞无影响；维生素K2还可通过抑制溶体酶如组织蛋白酶K的mRNA表达，抑制溶体酶降解骨基质，从而抑制骨吸收。

维生素K2促进骨形成、抑制骨吸收的这种独特的“开源节流”双向调节功效，可以大幅增加骨骼中骨量的净积累，最终实现骨矿化，在骨与钙代谢过程中始终发挥着“正能量”的作用。中老年人之所以难以逃脱骨质疏松的“厄运”，就在于随着年龄的增长，成骨细胞凋亡速度加快而破骨细胞日益活跃，同时体内的维生素K2也容易缺乏，一旦骨与钙代谢平衡被打乱，骨钙大量流失，最终导致骨质疏松。

4.维生素K2 的市场前景展望

基于目前传统骨保健产品的认识偏差和局限性: （1）钙制剂类或维生素D：虽仍占据主流市场，但其效果频频遭到科学界质疑，已有证据证明两者对于减少骨折风险无作用，并且存在极大的科学误区，即钙质补充过量，若在体内不能成骨，将引发钙的错误沉积，造成结石、血管硬化等；（2）补肾养骨中药类产品：主张中医的肾主骨理念，但中医理论太笼统，实际效果见效慢；（3）氨糖类产品：其主要功效仅是保护及修复软骨，自身其实并无增加骨密度的作用。 维生素K2作为骨钙市场的一个异军突起的新品类，将颠覆传统的补钙观念，带领大众走出补钙误区，开辟骨健康市场新领域，为日趋凸显的老年性骨质疏松及其他更广泛人群的骨亚健康的预防及治疗策略提供较完整的认识及新的方法和途径。早在1995年日本就首次批准维生素K2作为骨质疏松治疗药物；2005年，中国批准维生素K2作为保健食品及营养强化剂使用；2006年，美国FDA批准维生素K2作为食品及强化食品添加剂使用；2007年欧盟批准维生素K2可以在所有成员国作为食品强化剂添加。其疗效及药用安全性得到了广泛而深入的研究和认可。

目前，全球维生素K2大型生产供应商集中在欧盟、中国、印度和日本四大核心地域板块，欧美虽仍是维生素K2的主要消费市场，但随着科普教育引导的大举攻城，中国市场已经进入高速发展的悸动期，无论是在维生素K2的合成还是发酵领域，都已有品牌参与市场。深圳固升就是拥有自主知识产权的合成技术代表：独家创新技术路线，天然香料提取中间物，侧接关键性长链，双链全反式结构，与天然维生素K2结构完全一致，无过敏源，无农药残留，具有高活性、高稳定性和高功效性。心之致远，未来无疆，相信国内在不久的将来维生素K2将有“火箭般”的高速发展，引领一个全新骨健康的时代。

声明：知料网发布的学术文章均由供稿单位提供，仅供行业交流，不代表本网观点，如有数据或宣传有关问题，请联系本网运营官（邮箱：403175523@qq.com）