绪论：

 

1908年，俄国科学家诺贝尔奖获得者伊力亚.梅契尼科夫（Elie Metchnikoff）发现长寿人群有着经常饮用含有益生菌的发酵牛奶的传统，提出了“酸奶长寿”理论。自此开始，益生菌产品逐步获得了大众的认可。在经历了将近一个世纪的发展后，在国外已形成一个完整的产业链和成熟的市场。益生菌作为一种调节机体肠道菌群生态平衡的有益菌，其生理功能包括：调节肠道菌群、改善肠上皮细胞屏障功能、调节免疫应答、拮抗病原微生物、促进消化吸收、降低血清胆固醇和参与宿主的物质代谢等[1]。益生菌已被广泛用于多种疾病的预防和治疗。

益生菌可以抑制幽门螺旋杆菌、改善乳糖不耐症、防治腹泻和消化性溃疡、提高机体免疫力等。据估计，2016年，全球益生菌补充剂的销售额增长48%达到40亿美元。未来5年，全球益生菌食品和补充剂的销售额预计还将激增50%，规模超过500亿美元[2]。

 

1.益生菌概述

 

益生菌（Probiotics）这一名称是源于希腊语“for life”，意思是对生命有益，是对人体产生确切健康功效从而改善人体微生态平衡、发挥有益作用的活性有益微生物的总称。2001 年世界粮农组织（FAO）和世界卫生组织（WHO）将益生菌定义为：适量摄取会对食用者健康发挥有效作用的活菌。2002 年，欧洲食品和饲料菌种协会（EFFCA）对益生菌的定义作修正，指出益生菌是通过摄入充足的数量，对宿主机体产生一种或多种特殊且已被临床论证的功能性健康益处的“活的微生物”的总称[3]。

常见的益生菌有乳酸杆菌、双歧杆菌和一些非致病性的链球菌、肠球菌，以及放线菌与酵母菌等。研究最多应用最广的益生菌是双歧杆菌、乳酸杆菌和酵母菌，包括干酪乳杆菌、副干酪乳杆菌、嗜酸乳杆菌、发酵乳杆菌，瑞士乳杆菌，长双歧杆菌，动物双歧杆菌，鼠李糖乳杆菌以及布拉迪酵母等。作为一种调节机体肠道菌群生态平衡的有益菌，其生理功能是多方面的，益生菌主要通过调节肠道菌群、促进消化吸收、抵抗原菌、改善肠上皮细胞屏障功能、调节免疫应答、调节宿主的物质代谢等途径产生对宿主有益的影响[4，5]。

 

2.益生菌的作用机制

 

2.1 调节肠道菌群

人体有超过一千种，数量达1014个的微生物，参与编码的基因是人类的150倍以上的微生物，80%位于肠道。肠道微生物基因组称为“肠道元基因组”或人的“第二基因组”。它们与人体已经形成了一种相互制约、相互依赖的共生关系[6]。这些微生物不仅参与食物消化、吸收、代谢等生理过程，还与肥胖、糖尿病、心脑血管疾病、自闭症、焦虑、抑郁、癌症等多种疾病的发展有密切关系。

随着 DNA 测序技术的发展，人们可以直接从粪便或活检样本中提取微生物DNA，并对其中的16S rRNA 进行基因测序。人体肠道微生物主要由拟杆菌门、厚壁菌门、放线菌门、梭杆菌门、疣微菌门和变形菌门等组成[7]。其中，拟杆菌门和厚壁菌门占绝对优势[1]。

益生菌在发挥调节机体肠道菌群和维持肠道微生态平衡中扮演十分重要的作用。人体内也含有多种益生菌，其比例和数量也与疾病的发生密切相关。有研究发现I型糖尿病患者肠道内乳酸杆菌和双歧杆菌比例较低 [8，9]。肠道中植物乳杆菌和副干酪乳杆菌，动物双歧杆菌等有益菌越多，肥胖的风险越低，而肠道中罗伊氏乳杆菌与肥胖呈正相关[10]。

当益生菌定植于肠道时，会形成“生物膜”，通过占位效应抑制病原微生物的黏附和侵袭，阻止其生长繁殖。并且双歧杆菌、乳杆菌等通过竞争性占位后会产生乳酸等有机酸以及其它活性成分，进而改变肠道微环境的pH值，进而影响周围其它微生物的生长，抑制有害菌的的增殖。有研究发现，肠道约氏乳杆菌可产生的过氧化氢（H2O2），能抑制沙门氏菌的生长[11]。

通过微生物基因测序技术，可以定性或定量的检测肠道微生物的组成以及微生物编码的功能基因。有助于评估肠道中各类有益菌和有害菌的水平，评估肠道微生物的整体健康水平，预测疾病风险并且为干预提供有用的参考。

 

2.2免疫调节

肠道是人体最大的免疫器官。肠道微生物在塑造和维持人体免疫系统中发挥重要作用。有研究发现益生菌对宿主的免疫系统具有积极的调节作用。益生菌的免疫调节作用主要表现在激活树突状细胞、巨噬细胞、自然杀伤细胞和淋巴细胞等免疫细胞，提高宿主对病原微生物的免疫抑制反应。研究表明，益生菌能有效地活化巨噬细胞对机体进行免疫调节，降低血液IgE的产生，抑制由IgE介导的I型超敏反应[12]。摄入乳双歧杆菌Bi-07和嗜酸乳杆菌NCFM具有增强自然杀伤细胞活性的作用，给予小鼠这两种益生菌补充剂后，细胞免疫和体液免疫的功能及自然杀伤细胞的活性增强了[13]。常见的鼠李糖乳杆菌 LGG 菌株可以诱导机体产生IL-23，有助于减轻肠道炎症反应[14]。某些植物乳杆菌菌株能通过活化肠道黏膜的淋巴组织，诱导sIgA产生，使成年人肠道内的sIg A含量明显增加[15，16]。

 

2.3增强肠道屏障功能

肠道屏障包括肠上皮细胞、上皮细胞间紧密连接蛋白和肠黏膜层[17]。肠壁细胞间的紧密连接有利于防止病原菌入侵，降低氧化应激反应，维持肠道屏障的完整性。肠道屏障功能一旦遭到破坏，病原微生物就可能趁虚而入，引发多种不同疾病。益生菌通过肠道时，会在肠道上繁殖，一方面，竞争性的抑制病原微生物的生长，维持肠道黏膜的通透性，保护肠道屏障的完整，另一方面，通过产生短链脂肪酸等有益物质为肠道细胞提供能量，促进肠道上皮细胞的分化，降低肠道黏膜的通透性，从而维护肠道屏障功能的完整[18]。益生菌还可以促进具有保护作用的蛋白分泌，抑制肠道细胞的凋亡，增强肠道细胞屏障功能[19]。

 

2.4抑制病原菌

益生菌可以通过产生有机酸，过氧化氢和细菌素等活性物质抑制病原菌。乳酸菌具有广谱的抑菌效果，乳酸菌主要通过产生乳酸，导致pH下降，过多的氢离子能够自由渗透进致病菌的细胞膜，过的的H+在细菌胞内聚集，破坏了胞内渗透压平衡，破坏膜稳定性，影响到细胞内酶的活性，阻碍细胞的正常代谢，最终抑制或杀死病原菌[20]。

某些乳酸菌还会产生具有强氧化作用过氧化氢，扰乱细胞的正常代谢[21]。此外，乳酸菌还能产生乳酸菌素等具有抑菌作用的多肽，直接作用于病原菌，起到抑制病原菌的作用[22，23]。

 

3.益生菌的临床应用

 

目前，益生菌已被广泛用于对抗细菌和病毒，如沙门氏菌、幽门螺旋杆、菌流感病毒、轮状病毒、疱疹病毒等。近年来的研究表明，益生菌还能对肥胖、II型糖尿病、癌症、艾滋病、IBS、腹泻、便秘、过敏、痤疮、阴道炎、胃炎、帕金森、自闭症、焦虑、抑郁等心理和生理疾病发挥积极作用[2]。

 

3.1 糖尿病

糖尿病是一种常见的慢性疾病，可引起眼、肾、心脏、血管等部分慢性损害及功能障碍，并且常存在高血压、血脂异常、动脉粥样硬化等并发症。最近的研究表明，肠道微生物与糖尿病关系密切。

一项纳入144 例I型糖尿病患者和797 例对照的研究发现I 型糖尿病患者肠道中产丁酸盐细菌和降解黏蛋白的普雷沃氏菌和Akkermansia 菌减少，产乳酸盐细菌增多，产除丁酸盐外的SCFA 的细菌，如拟杆菌和理研氏菌也增多[11]。另一项，来自丹麦哥本哈根大学的研究发现，Ⅱ型糖尿病患者肠道中厚壁菌门和梭菌纲的含量明显降低，变形菌门的数量也增多，拟杆菌属和普雷沃氏菌属量增多，并且拟杆菌门/厚壁菌门的比例与血糖浓度成正相关[24]。

益生菌有助于控制血糖，对糖尿病进行预防改善。动物实验证明，干酪乳杆菌对大鼠Ⅱ型糖尿病的发生有较好的预防作用，并对糖尿病大鼠的糖耐量水平有明显的预防和改善作用[25]。

 

3.2 高脂血症

高脂血症是指血浆中胆固醇或甘油三酯水平过高。高脂血症可引起如动脉粥样硬化、冠心病等严重危害人类健康的疾病。血浆中胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平过高，或高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）水平降低是心脑血管疾病的危险因素，高脂血症和动脉粥样硬化是导致冠心病的主要原因，据统计，全球范围内，高脂血症引起的死亡人数是癌症的2倍，是交通事故的10倍[26]。

肠道微生物可以影响血脂的水平。一方面，肠道微生物通过分泌胆固醇氧化酶，促进胆固醇分解，维持机体胆固醇平衡；另一方面，肠道微生物产生短链脂肪酸，能降低血清甘油三酯和胆固醇的含量；最后，某些微生物，如常见的双歧杆菌、乳杆菌等益生菌可以产生结合胆汁酸水解酶，促进肝脏利用胆固醇合成胆汁酸，起到降脂作用[27,28]。肠道微生物可以直接调节 肠 上 皮 细 胞 中 一种循环脂蛋白脂肪酶的抑制剂的水平，影响甘油三酯的积累[29]。

不良饮食会破坏肠道微生物的平衡。长期高脂饮食会使大肠菌群的营养多样性减少，而且脂类代谢物会损害大肠黏膜，破坏大肠菌群的生存环境，从而引起肠道微生物结构发生改变。动物实验表明，高脂饮食可导致SD大鼠肠道中拟杆菌和双歧杆菌明显降低，促进高脂血症的形成[30]。

益生菌可调节肠道微生物结构，有助于降血脂[31]。常见的益生菌，如乳酸杆菌、双歧杆菌等具有一定的降脂作用。有研究发现，从巴马长寿人群肠道中分离得到的16株乳酸菌具有较强的降胆固醇及甘油三酯的作用，对胆固醇降解率大于30%，对甘油三酯降解率大于5 %[32]。发酵乳杆菌的发酵液对大鼠肝指数有显著的改善作用，并且有助于降低大鼠血清的胆固醇，甘油三酯及LDL-C水平[33]。含有多个菌株的复合益生菌可有效降低高胆固醇大鼠总胆固醇、甘油三酯和LDL-C [34]。给高脂饮食的仓鼠分别用鼠李糖乳杆菌、双歧杆菌、植物乳杆菌和嗜酸乳杆菌菌液灌胃6 周后，发现其血清和肝脏中胆固醇、甘油三酯水平，均有效降低，血清高密度脂蛋白胆固醇( HDL-C) 水平均有效升高，其中以鼠李糖乳杆菌作用最强[35]。

一项针对3种植物杆菌成分的益生菌合剂的随机双盲试验发现，服用该益生菌12周后试验组受试者胆固醇水平下降13. 6%，且基线胆固醇水平较高者胆固醇TC、LDL-C 及氧化修饰低密度脂蛋白胆固醇分别下降了17. 4%、17. 6%及15. 6%[36]。

 

3.3高血压

高血压是指以体循环动脉血压( 收缩压和/或舒张压) 增高为主要特征，伴或不伴心、脑、肾等器官功能或器质性损伤的临床综合征，与糖、脂类代谢紊乱有密切关系，是最为重要的心脑血管疾病危险因素。据估计，2000 年全世界成人高血压患者数量约为10 亿，预计到2025 年成人高血压患者数量将达到15. 8 亿 [37]。

有研究发现，高血压患者肠道菌群存在明显异常。通过比较60例原发性高血压和60例匹配的健康对照的肠道菌群，发现高血压患者样本内多样性显著降低，产短链脂肪酸的菌明显降低，条件致病菌明显升高，并且高血压患者肠道菌群中参与膜转运，脂多糖生物合成和类固醇降解相关的物种丰度较高，而对照组中参与氨基酸、辅因子/维生素代谢相关的物种丰度较高[38]。此外，另一项研究发现，新疆哈萨克族高血压人群肠道微生物中拟杆菌属、梭菌属可能跟他们高血压的发生与发展有关[20]。

益生菌可以用于控制血压。乳酸杆菌和双歧杆菌等含有某些特定成分的益生菌可通过产生血管紧张素转换酶( ACE) 抑制肽、短链脂肪酸、共轭亚油酸和γ-氨基丁酸( GABA) 等而调控ＲAS系统，具有一定的降压作用[39，40]。乳酸菌 DM9057 通过抑制ACE的活性，使原发性高血压大鼠的血压降低[41]。给大鼠食用干酪乳杆菌 LC2W后，可以使大鼠的收缩压显著降低，同时其体质量和心率不受影响 [42]。给36 例高血压患者每天口服由乳酸菌LBK-16H菌种发酵的酸牛奶150 ml，连续21 周后，他们的收缩压明显下降[43]。同样，对临界高血压患者服用含有益生菌的酸奶也有效果，给46 例年龄23-59 岁男性连续4 周每天口服经乳酸菌发酵的酸牛奶160 g 后，他们收缩压和舒张压均明显下降[44]。给39 例轻度高血压患者连续12 周每天服用经乳酸杆菌Shirota 株发酵的富含GABA ( 1 mg /ml) 的酸牛奶100 ml 后收缩压和舒张压均降低[45]。此外，一项基于14 项随机安慰剂对照临床试验的Meta 分析结果显示，702 例受试者服用益生菌发酵乳后收缩压平均下降3. 10 mm Hg（95% CI （-4. 64， -1. 56）），舒张压平均下降1. 09mm Hg（95%  CI（-2. 11，-0. 06））[46]59。

 

3.4 精神疾病

近年来的研究发现，肠道微生物与精神疾病关系密切，如自闭症、焦虑、抑郁、帕金森、老年痴呆等都伴随肠道微生物的改变[47]。在对无菌小鼠的研究中发现，无菌小鼠焦虑行为增加，且血浆皮质醇水平更高[48]。一项对抑郁症患者肠道微生物定性、定量检测发现抑郁症患者肠道中乳杆菌和双歧杆菌数量显著减少，肠杆菌科及肠球菌细菌数量显著增加[49]。2016年的一项荟萃分析显示，重度抑郁症患者口服益生菌可以有效地减少抑郁情绪，并且健康志愿者口服益生菌也可有效减少抑郁评分[50]。

2015年，一项来自斯洛伐克的研究表明，给自闭症儿童每天三次服用含有三种乳酸杆菌，两种双歧杆菌和一种链球菌的益生菌产品四个月后，自闭症儿童肠道中厚壁菌门显著减少，拟杆菌/厚壁菌的比例得以恢复，双歧杆菌和脱硫弧菌属显著减少，而乳酸杆菌属细菌的相对数量得以显著升高[51]。

此外，2017年的一项研究发现，给阿尔茨海默病（AD）模型小鼠口服短双歧杆菌可以逆转AD小鼠在Y迷宫测试中交替行为的损害，并在被动回避测试中减少潜伏期，证明了益生菌具有潜在预防认知功能障碍的作用[52]。

 

3.5消化系统疾病

益生菌能够调节肠道菌群平衡，加强肠道生物的屏障功能，参与免疫系统发挥作用，为治疗消化系统疾病提供了新思路[53]。肠道易激综合征(Irritable Bowel Syndrome,IBS)是一种常见的功能性胃肠道疾病，研究发现IBS患者的肠道菌群与健康对照相比发生了明显变化。通过益生菌治疗IBS具有良好的作用[54]。

功能性便秘(FC)是不同年龄阶段常见的消化系统功能性疾病。主要表现为排便时间间隔久,大便干燥坚硬、便痛、秘结不通，大便失禁以及腹痛,影响患儿精神、食欲及生活质量。益生菌还可以用于治疗便秘[55，56]。有研究评估了乳双歧杆菌HN019对成年人整个肠道转运时间（WGTT）和功能性胃肠道（GI）症状频率的影响。结果发现，在高剂量组中，平均排便时间从最开始的49h降低到21h，低剂量组则从60h降低到41h，而安慰剂组从43h升高到44h[57]。

 

4.结语

 

肠道微生物在维持人体健康中发挥重要作用。目前，已经发现50多种代谢系统疾病，免疫性系统疾病，神经系统疾病以及癌症等都存在肠道菌群的失调。肠道微生物的稳态对人体健康非常重要，如何调整肠道菌群恢复稳定状态必将成为研究热点。益生菌可以调节肠道菌群平衡，并且参与人体免疫调节，保护肠道屏障的完整性，可以改善血脂、胰岛素抵抗、葡萄糖耐量，减少内毒血症、炎性因子、氧化应激等，具有良好的预防和治疗疾病的作用。服用益生菌简单、方便、快速显示出越来越多的优势。随着益生菌在功能性食品中的市场化扩大，益生菌制剂逐渐成为普通民众可以负担得起的健康产品，其与传统代谢性疾病治疗药物相比作用更加温和，与药物联用的潜力巨大、前景广阔。益生菌的基础研究和临床应用研究仍是未来发展方向，为治疗疾病提供新的方法和思路。

 

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